研究主題.I.血壓調控與血管生物學

• Peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) 是屬於核內的接受器，對於脂肪細胞的生成及維持體內葡萄糖的恆定佔有關鍵角色，同時它也是一群胰島素敏感性藥物的結合標的。然而PPARγ不僅表達於脂肪細胞，人類PPARγ基因突變也會導致高血壓。最近研究成果顯示在老鼠及人類的動物模式中，PPARγ活化劑的作用可以降低血壓。我們先前已經證實以老鼠為動物模式將PPARγ基因進行dominant-negative突變，導致老鼠的血壓升高但卻未改變胰島素敏感度，所以我們推測PPARγ對於血壓的控制上扮演重要角色，且對於血壓控制與胰島素敏感性經由不同的控制機轉。然而在in vivo上PPARγ如何影響血壓及血管的反應性仍然未清楚了解。為了研究PPARγ在高血壓及心血管疾病病程所扮演的角色，發展以基因轉殖小鼠的技術，建立PPARγ高量表達及低量表達之小鼠模式，藉由改變PPARγ的非轉譯區域影響基因產物層次，來探討 PPARγ表達量的影響對於這些疾病病程所扮演的角色。

• 具體目標一、研究在in vivo中PPARγ表現量差異對於鹽類平衡及血壓調控的影響 我們運用3’端非轉譯區域 (3’-UTR)可調節mRNA穩定性的特性，已經在in vivo中正向或負向的調控PPARγ的表達量。藉由改變老鼠Pparg基因的3’-UTR，建立PPARγ高量表達(穩定的PPARγ訊息)及低量表達(不穩定的PPARγ訊息)之小鼠模式。藉由此類不同PPARγ表達量的小鼠，使我們可以詳細的探討PPARγ表達量的差異如何影響血壓的調控。我們並藉由餵予高鹽及低鹽的飲食來探討PPARγ表達量的差異如何影響腎臟鹽類和水分再吸收和對鹽類的敏感性。

• 具體目標二、研究小鼠中高脈壓(pulse pressure)的機制 老化長會伴隨收縮壓 (systolic blood pressure) 的增加，而舒張壓 (diastolic blood pressure) 沒有任何的改變。由於脈壓 (pulse pressure) 的定義是收縮壓減掉舒張壓，因此所得到的脈壓顯著增加。脈壓過高是心血管疾病很重要的危險因子。包含動脈硬化及發炎、甲狀腺機能亢進、嚴重的貧血和動脈瓣膜失調，這些情況被認為與脈壓增加有關聯。為了研究PPARγ的表現量與老鼠高脈壓的關連，我們將分析老鼠動脈的硬度、心臟的功能、甲狀腺荷爾蒙的功能、血管的發炎狀況以及血球細胞計數。

我們的計畫將與成功大學生理所任卓穎教授合作關於血管反應性的研究，和北卡大學病理所Dr. Nobuyo Maeda合作研究關於血壓上生理的變化。藉由這些基因轉殖鼠系統化的分析PPARγ表現量的差異，可以讓我們了解在血壓的控制上PPARγ複雜的調節機制。這些研究的方向最終將提供高血壓和心血管疾病的小鼠致病模式，並且解答PPARγ在高脈壓疾病的致病機制以及心血管疾病之中的疾病生理學角色。