研究主題.III.發炎與代謝性疾病之相關性

世界衛生組織指出，目前世界上約有1.8億人口患有糖尿病，並估計在2030年會增加到一倍以上。糖尿病在開發中國家的發生率及盛行率正快速增加，以台灣為例，在過去20年間更是在十大死因中，死亡速率增加最快的疾病。糖尿病人約90%是屬於第二型糖尿病 (或稱非胰島素依賴型糖尿病)，肇因於身體組織對胰島素產生抗性。此型糖尿病常伴隨著過度肥胖的發生，因此在胰島素抗性的成因當中，肥胖或是過度的攝取營養被認為是重要的危險因素。近幾年的研究發現，肥胖會導致慢性發炎的產生，脂肪細胞分泌的發炎前趨細胞激素，被認為是聯結肥胖和胰島素抗性的重要因子。發炎訊息的持續刺激，導致身體組織對胰島素產生抗性，然而脂肪細胞如何接收到刺激而誘發發炎，導致胰島素抗性的產生呢？這是目前所有研究糖尿病的人亟欲探索的問題。

類鐸接受器Toll-like Receptors (TLRs)扮演傳遞發炎訊息的重要角色，目前研究證實，TLR除了在先天性免疫反應會引發發炎訊息，另外TLRs 可以與相當多的脂質分子互相作用，對於啟動發炎訊息傳遞扮演著重要的角色，並且在肥胖的人體以及動物身上發現血液游離脂肪酸的濃度升高。本實驗室假設肥胖導致過多的游離脂肪酸釋放，釋放的游離脂肪酸藉由TLRs進行訊息傳遞，產生發炎反應，最終導致胰島素抗性的增高。已知基因剔除小鼠是研究單一基因和相關疾病的強力工具，模式的建立更有賴於純熟的實驗動物技術，藉由研究和技術的結合，將更有利於探討胰島素抗性的成因，提供疾病治療的一線曙光。

此計畫目標將探討TLRs是否參與肥胖所誘發的胰島素抗性增高，並且將分析TLRs缺陷的老鼠胰島素敏感性增加的機制，最後並將探討TLRs所誘發的胰島素抗性增加是經由那些訊息傳導路徑。本計劃是希望瞭解TLRs所引發的發炎反應如何影響胰島素敏感性。這些研究最終將使我們了解脂質、發炎反應以及胰島素阻抗之間的關連性，並且解答TLRs在代謝症候群之中的疾病生理學角色。